El receptor de dioxina (AhR) es bien conocido en cuanto a su papel en desarrollo tumoral inducido por agentes tóxicos. No obstante, su función endógena y su implicación en fisiología celular es esencialmente desconocida. Gracias a la creación de animales transgénicos que carecen de la expresión del AhR se ha sugerido que este receptor es importante en el control de la proliferación celular y, como consecuencia, en desarrollo tumoral espontáneo. Utilizando estos animales transgénicos, nuestro grupo ha demostrado en los últimos años que el AhR es relevante en proliferación celular y que regula la expresión de factores de crecimiento como TGFbeta y de hormonas como ácido retinoico. Hemos propuesto un mecanismo de activación del AhR independiente de ligando que se encuentra mediado por inhibición de su degradación proteosomal. Estudios recientes nos han permitido mostrar que este receptor está implicado en fibrosis hepática y esta alteración implica a TGFb. Estamos caracterizando el papel del AhR en cáncer y para ello hemos producido células transfectantes estables que expresan o no receptor. Sorprendentemente, los transfectantes que carecen de receptor no inducen tumores en ratones inmunodeficientes, mientras que los que lo expresan si lo hacen. Esta incapacidad para inducir tumores se encuentra asociada a la inhibición de la capacidad migratoria de las células y a deficiencias en angiogénesis. Estamos desarrollando experimentos para definir las rutas de señalización implicadas y como la ausencia de AhR puede modular su activación. En paralelo estamos estudiando el papel de este receptor en regeneración hepática ya que los ratones AhR sucumben a hepatectomía parcial, posiblemente como consecuencia de alteraciones vasculares y ausencia de expresión de genes como IL-6, anfiregulina, EGF-R y otros. En otra línea de trabajo, estamos determinando el mecanismo que regula la expresión del receptor en células tumorales. Hemos observado que en ciertos tipos de tumores del sistema inmune, como leucemia linfocítica aguda (ALL), el AhR se encuentra inhibido por hipermetilación de su promotor. Esto puede ser relevante ya que sugiere que el AhR puede tener un papel inhibidor del desarrollo tumoral, lo que apoya su valor pronóstico y de diana terapéutica en cáncer.
