Introducción: La ácido graso translocasa CD36 facilita la captación y el transporte intracelular de los ácidos grasos de cadena larga en diversos tipos celulares. En modelos animales de esteatosis hepática, su expresión está aumentada en los hepatocitos, acompañándose su translocación a la membrana plasmática de un incremento en la incorporación hepatocelular de ácidos grasos. Se desconoce, por el contrario, el patrón de expresión de este transportador de ácidos grasos en el hígado de los pacientes con esteatosis de diferentes etiologías. Por otro lado, recientemente se han observado concentraciones elevadas de una fracción soluble de CD36 (CD36s) en pacientes con resistencia a la insulina y con hígado graso a nivel ecográfico, pero no existen evidencias fehacientes de su relación directa con el contenido de grasa intrahepática.Objetivos: Caracterizar el patrón de expresión intrahepático de CD36 y evaluar la relación entre CD36s y esteatosis en pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) y en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) con o sin esteatosis asociada. Métodos: Se estudiaron en este trabajo de Tesis Doctoral un total de 314 pacientes, de los que 227 tenían EHGNA, 87 tenían hepatitis crónica por VHC, además de 85 pacientes con un hígado histológicamente normal (HN). En el estudio del perfil de expresión hepático de CD36 se incluyeron 130 pacientes, de los cuales 34 tenían esteatosis simple no alcohólica (ESNA), 30 esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), 66 hepatitis crónica por VHC y 32 HN. Se cuantificó la expresión hepática de CD36 por PCR a tiempo real y Western-blot, y se determinó la localización celular de CD36 mediante inmunohistoquímica en las biopsias hepáticas. La concentraciones séricas de CD36s se cuantificaron, en todos los pacientes incluidos, mediante un enzimoinmunoensayo comercial. Resultados: En comparación con los sujetos con HN, los niveles de ARN mensajero y los de proteína de CD36 fueron significativamente mayores en los pacientes con ESNA (mediana: 0,84 veces mayor -rango 0,15-1,61- y mediana: 0,66 veces mayor -rango 0,33-1,06-, respectivamente); con EHNA (mediana: 0,91 veces mayor -0,22-1,81- y mediana: 0,81 veces mayor -0,38-0,92-, respectivamente); con hepatitis crónica por VHC sin esteatosis (mediana: 0,30 veces mayor -0,17-1,59- y mediana: 0,33 veces mayor -0,29-0,52-, respectivamente); y con hepatitis crónica por VHC con esteatosis (mediana: 0,85 veces mayor -0,15-1,98- y mediana: 0,87 veces mayor -0,52-1,26-, respectivamente). A diferencia de los individuos con HN, CD36 se expresaba predominantemente en la membrana plasmática de los hepatocitos en los pacientes con EHGNA y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con esteatosis asociada. Asimismo, se observó una correlación significativa entre el índice de expresión hepático de CD36 y las concentraciones de insulina en plasma, el índice de resistencia a la insulina (HOMA) y el grado histológico de esteatosis en los pacientes con EHNA (r=0,663, r=0,735 y r=0,711, respectivamente) y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con esteatosis (r=0,723, r=0,769 y r=0,648, respectivamente). Por otro lado, en los pacientes con EHGNA, los valores séricos de CD36s fueron significativamente más altos en los pacientes con ESNA que en aquellos con HN (361,4±286,4 vs 173,9±137,4 pg/ml, respectivamente, p<0,001), pero no en los pacientes con EHNA (229,6±202,5 pg/ml; p=0,153). En la población de pacientes con hepatitis crónica por VHC, las concentraciones séricas de CD36s fueron similares independientemente de la ausencia (428,7±260,3 pg/ml) o de la presencia de esteatosis (387,2±283,6 pg/ml, p=0,173). Encontramos un aumento significativo y progresivo en los valores séricos de CD36s en la cohorte de pacientes con EHGNA dependiendo del grado histológico de esteatosis (p <0,001), pero no en los pacientes con hepatitis crónica por VHC (p=0,151). Analizando distintos modelos de regresión logística multivariante, se comprobó que las concentraciones séricas de CD36s se asociaban de manera independiente con la presencia de esteatosis avanzada en los pacientes con EHGNA tras el ajuste por variables demográficas y antropométricas [odds ratio (OR), 1,001; intervalo de confianza del 95% (IC), 1,000-1,002; p=0,021] y por variables metabólicas (OR, 1,002; IC del 95%, 1,000-1,003; p=0,001). Un dato interesante es que se observó una correlación significativa entre el índice de expresión de CD36 en el hígado y los valores de CD36s en el suero en toda la población de pacientes incluida en este trabajo de Tesis Doctoral (r=0,499, p <0,001).Conclusiones: El nivel de expresión hepático de la ácido graso translocasa CD36 se asocia significativamente con la hiperinsulinemia, el índice de resistencia a la insulina y el grado histológico de esteatosis en los pacientes con EHGNA y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con esteatosis asociada. Un hallazgo novedoso de este Trabajo de Tesis Doctoral es que CD36 se expresa fundamentalmente en la membrana plasmática de los hepatocitos en los pacientes con EHGNA y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con esteatosis concomitante. Por otro lado, las concentraciones séricas de CD36s están anormalmente elevadas en los pacientes con EHGNA y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con o sin esteatosis asociada. Los valores séricos de CD36s se asocian de manera independiente con la presencia de esteatosis avanzada en los pacientes con EHGNA pero no en los pacientes con hepatitis crónica por VHC. Los resultados obtenidos en este trabajo de Tesis Doctoral sugieren que la inducción de la expresión y translocación de CD36 a la membrana plasmática de los hepatocitos puede ser determinante en la fisiopatología de la esteatosis hepática, tanto en la EHGNA como en la infección crónica por el VHC. Finalmente, los resultados de esta Tesis Doctoral también sugieren que la determinación de las concentraciones séricas de CD36s podría ser de utilidad, como marcador sérico de esteatosis avanzada, en la evaluación clínica de los pacientes con EHGNA.
