1. introducción o motivación de la tesis La inmunosenescencia se define como un deterioro progresivo de la función inmune asociada a la edad, este estado produce cambios que dan lugar a una remodelación del sistema inmunológico que afecta a la inmunidad innata y adaptativa.(1,2) Sin embargo, además del envejecimiento “per se” como un factor inductor de estos cambios, las células del sistema inmune sufren un tipo de inmunosenescencia prematura en diversas situaciones de activación crónica del sistema inmune, como infecciones virales, enfermedades autoinmunes y cáncer (4-7) . En este trabajo analizamos el efecto de la edad, la infección por citomegalovirus (CMV) y el impacto de la leucemia mieloide crónica (LMC) sobre la frecuencia, fenotipo y función de subpoblaciones de células NK. 2. contenido de la investigaciónNuestros resultados confirman la disminución de la subpoblación de células NK CD56bright asociada al envejecimiento, así como un incremento de la expresión del marcador de diferenciación terminal CD57 en las subpoblaciones de células NK CD56dimCD16+ y CD56−CD16+. En individuos jóvenes, la seropositividad a CMV se asocia a un incremento de la expresión de CD57 en las subpoblaciones de células NK CD56dimCD16+ y CD56−CD16+. El estudio de otros receptores NK en estas subpoblaciones celulares muestra una menor expresión de DNAM-1 en células NK CD56dim relacionada con el envejecimiento en individuos CMV seropositivos. Asimismo, la comparación de la expresión de receptores, en subpoblaciones NK de individuos jóvenes según la infección por CMV, muestra un aumento de NKp46 en la subpoblación NK CD56bright y una disminución de la expresión de NKp30 en células NK CD56dim. El descenso de la expresión de NKp30 asociado a la infección por CMV y el descenso de la expresión de DNAM-1 asociado a la edad se observan especialmente en las subpoblaciones de células que coexpresan CD57+. La expresión de NKp46 y NKp30 es menor en células NK CD56dimCD57+ que en las células CD56dimCD57negativas, mientras que la expresión de DNAM-1 es mayor en células NK CD57+. La activación in vitro de células NK por IL-2 aumenta la expresión de NKp46 y NKp30 tanto en la subpoblación CD56dimCD57+ como en la CD56dimCD57negativas. Por otro lado, hemos estudiado la expresión de los receptores inhibidores CD300a y CD161 en células NK en relación con la edad y el seroestatus CMV. El receptor inhibidor CD300a es expresado por la mayoría de las células NK, si bien las células NK CD56bright expresan niveles más altos de CD300a que las células NK CD56dim. La edad se asocia con un aumento en la expresión de CD300a. La expresión de CD161 en células NK CD56dim se encuentra disminuida en jóvenes CMV seropositivos en comparación con jóvenes CMV seronegativos. En las células NK CD56dim, la seropositividad al CMV se asocia a un mayor porcentaje de células CD57+CD300a+ y una reducción en el porcentaje de células CD161+CD300a+. El estudio de los factores de transcripción T-bet y Eomes en células NK en relación con la edad y la seropositividad al CMV, muestra una disminución de T-bethi en células NK CD56dimCD57+ de individuos jóvenes CMV seropositivos, mientras que la expresión de Eomes aumentó con la seropositividad al CMV en CD56bright de individuos de mediana edad y en CD56dimCD57+/- de individuos jóvenes. La expresión de Eomes disminuyó con el envejecimiento en todos los subconjuntos de células NK de los tres grupos de edad. Finalmente hemos analizado la expresión de receptores y marcadores de activación y de diferenciación en las subpoblaciones de células NK CD56bright y CD56dim en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) tratados con inhibidores de tirosina kinasas (tyrosine kinase inhibitors, TKI). Mientras que encontramos diferencias significativas en el fenotipo y la función de las células NK entre individuos sanos de mediana edad y ancianos, las células NK de pacientes con LMC tratados con TKI no muestran diferencias significativas relacionadas con la edad en la mayoría de los parámetros estudiados, lo que indica que la edad no es una limitación de la recuperación de células NK después del tratamiento con TKI. Nuestros resultados también revelan diferencias en la expresión de receptores NK, marcadores de activación y ensayos funcionales (expresión de CD107a e IFN-γ en células NK estimuladas con la línea celular K562) en células NK de pacientes con LMC tratados con TKI en comparación con controles sanos de la misma edad.3. conclusiónEn conclusión, tomados en conjunto, estos resultados, indican que la edad y la infección por CMV inducen cambios significativos en la expresión de receptores NK, sugerimos varios enfoques como la determinación del CMV o terapias inmunomoduladoras que pueden facilitar el estudio y manejo clínico, especialmente en individuos de edad avanzada. Además, hemos identificado que en pacientes con LMC tratados con TKI, la edad no es una limitación para la recuperación de los receptores de células NK, lo que permite considerar la posibilidad de potenciar la actividad citotóxica de estas células en futuros tratamientos, especialmente en pacientes de mayor edad, para conseguir una remisión más efectiva de la enfermedad después del cese del tratamiento con TKI.4. bibliografía1. Solana R, Tarazona R, Gayoso I, Lesur O, Dupuis G, Fulop T. Innate immunosenescence: Effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans. Semin Immunol. 2012;24(5):331-41.2. Solana R, Campos C, Pera A, Tarazona R. Shaping of NK cell subsets by aging. Curr Opin Immunol. 2014;29:56-613. Tarazona R, Gayoso I, Alonso C, Peralbo E, Casado J, Sanchez-Correa B, et al. NK Cells in Human Ageing. 2009. p. 531-44.4. Šahmatova L, Sügis E, Šunina M, Hermann H, Prans E, Pihlap M, et al. Signs of innate immune activation and premature immunosenescence in psoriasis patients5. Sanchez-Correa B, Campos C, Pera A, Bergua JM, Arcos MJ, Bañas H, et al. Natural killer cell immunosenescence in acute myeloid leukaemia patients: new targets for immunotherapeutic strategies? Cancer Immunol Immunother. 2016;65(4):453-63.6. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M, LeukemiaNet E. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2007;370(9584):342-50.7. Hughes A, Yong ASM. Immune Effector Recovery in Chronic Myeloid Leukemia and Treatment-Free Remission. Front Immunol. 2017;8:469.
