Motivación de la tesis doctoral.El envejecimiento es probablemente el fenómeno demográfico más importante en nuestros días. El el incremento de la longevidad conlleva generalmente una disminución de la calidad de vida, sobre todo en edades avanzadas. Este hecho está relacionado con incremento de la vulnerabilidad a estresores producido por una alteración en múltiples e interrelacionados sistemas, lo que conduce a una disminución en la reserva homeostática y en la capacidad de adaptación del organismo, hechos que predisponen a eventos adversos para la salud (1).Al igual que ocurre con la mayoría de sistemas orgánicos, el aparato digestivo sufre cambios estructurales y funcionales con la edad (2). En el colon se describe con frecuencia por parte de los pacientes de edad avanzada, alteraciones en la frecuencia de defecación, con predominio de cuadros de estreñimiento o reducción de la motilidad (3;4). A pesar de ello, no se conocen exactamente las causas subyacentes de estos cambios y existe una clara falta de información bibliográfica en el estudio funcional del colon envejecido. Por otro lado, se ha demostrado que el envejecimiento también altera la secreción pancreática exocrina, proceso estrechamente ligado a la señal de calcio (5;6). La melatonina es una hormona secretada de forma cíclica por la glándula pineal. Tiene una gran importancia como sincronizador del reloj circadiano con los periodos de luz/oscuridad y es un potente agente antioxidante. Se ha demostrado que la amplitud del pico de secreción de melatonina que tiene lugar antes de la fase oscura disminuye con la edad (7). Por otro lado es muy común que individuos envejecidos manifiesten alteraciones en sus patrones de sueño/vigilia (8) y que gran parte de las alteraciones observadas en el envejecimiento se relacionen con agresiones celulares consecuencia del estrés oxidativo. Es por ello que la terapia de suplementación con esta hormona se plantea como una opción para mejorar la calidad de vida de individuos envejecidos, como demuestran trabajos en los que se consigue una recuperación funcional mediante el tratamiento con melatonina (9-13)Desarrollo teórico.Teniendo en cuenta la actual y futura importancia de los fenómenos descritos, planteamos el siguiente desarrollo teórico para la ejecución de esta tesis doctoral:1.- Caracterizar la influencia de las capas mucosa y submucosa sobre la motilidad colónica, así como el efecto del envejecimiento y el tratamiento con melatonina sobre sus patrones motores.2.- Estudiar los cambios por envejecimiento en marcadores de estrés oxidativo, inflamación y apoptosis al igual que cambios en el estado de la mitocondria y su producción energética.3.- Determinar si el Parkinson presenta síntomas digestivos en estadíos tempranos que puedan servir de biomarcadores para un diagnóstico precoz.4.- Conocer los cambios en la polarización y propagación citoplasmática de la señal de calcio en el páncreas envejecido.Conclusiones.1.- La mucosa ejerce un papel dual en el control de la motilidad colónica al potenciar contracciones espontáneas e inhibir respuestas contráctiles a agonistas y estimulación del plexo nervioso entérico. Este efecto, que se atenúa con la edad, está mediado por neurotransmisores gaseosos de carácter inhibitorio o gasotransmisores. Esto supone un nuevo paradigma en la función de la mucosa, cuyas influencias motoras tendrían como objeto la adaptación del tránsito del colon a los procesos de secreción/absorción.2.- El plexo submucoso sólo ejerce influencias inhibitorias edad-dependientes en contracciones espontáneas del colon. El envejecimiento cursa con una reducción en la respuesta miógena en el colon proximal, sin que apenas se modifique su respuesta neurógena, que se potencia en el colon distal al elevarse la contribución colinérgica. Estos cambios sólo se traducen en una disminución de la velocidad y propagación de la onda peristáltica en los patrones propulsivos. En un modelo murino de la enfermedad de Parkinson (PINK-1) se atenúan las señales de calcio en las varicosidades neurales sin que ello se asocie a cambios en poblaciones neuronales entéricas y/o alteraciones de la propulsión fecal. Esto sugiere una redundancia funcional en el colon que asegura un grado básico de función, incluso en situaciones críticas como envejecimiento y enfermedades asociadas.3.- Los cambios funcionales descritos se asocian a una activación constitutiva de la vía de senescencia/longevidad regulada por mTOR. Alteraciones funcionales de un componente regulador de esta vía conlleva a cambios en la señalización del Ca2+ en el animal envejecido. Asociados a estos cambios en la vía de mTOR aparecen desequilibrios en marcadores de estrés oxidativo, inflamación y apoptosis que explicarían también la pérdida funcional en el colon envejecido. 4.- El envejecimiento del músculo liso de colon cursa con incremento de la actividad ATP sintasa mitocondrial, despolarización parcial de las mitocondrias y pérdida de su sensibilidad a los estímulos celulares, lo que se asocia a una mayor contribución de la glucolisis a la contracción muscular, que resulta finalmente reducida en individuos envejecidos.5- El tratamiento con melatonina normaliza la peristalsis del colon, el papel de la mucosa en el control de la motilidad colónica, la respuesta miógena del músculo, parámetros de estrés oxidativo, inflamación y apoptosis y la función mitocondrial, apoyando su utilización para mejorar la calidad de vida a lo largo del envejecimiento. 6.- La propagación de la señal de Ca2+ polarizada de las células acinares del páncreas exocrino es alterada por el envejecimiento debido a cambios en la función mitocondrial y probablemente por modificaciones en la función de depósitos acídicos y de receptores de rianodina.Bibliografía consultada.(1) García-García FJ, Larrión Zugasti JL, Rodríguez Mañas L. 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